TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Atropina
A importância da atropina foi reconhecida imediatamente após o desenvolvimento dos compostos da família do VX. Esta atua por um antagonismo competitivo com a ACh no recetor muscarínico exercendo por isso uma ação parassimpaticolítica. Deste modo causa uma diminuição das secreções das glândulas exócrinas e reduz a constrição do músculo liso [2][3][4].
A atropina não contraria os efeitos colinérgicos nos recetores nicotínicos no sistema nervoso central e periférico e deste modo não contraria as fasciculações, fraqueza, miose, paralisia flácida e paragem respiratória. Simultaneamente possui uma ação antimuscarínica limitada no sistema nervoso central pelo que não pode ser utilizada em monoterapia [1][3].
Referências:
[1] Antonijevic, B., & Stojiljkovic, M. P. (2007). Unequal efficacy of pyridinium oximes in acute organophosphate poisoning. Clin Med Res, 5(1), 71-82. doi: 10.3121/cmr.2007.701
[2] Wiener, S. W., & Hoffman, R. S. (2004). Nerve agents: a comprehensive review. J Intensive Care Med, 19(1), 22-37. doi: 10.1177/0885066603258659
[3] Leikin, J. B., Thomas, R. G., Walter, F. G., Klein, R., & Meislin, H. W. (2002). A review of nerve agent exposure for the critical care physician. Crit Care Med, 30(10), 2346-2354. doi: 10.1097/01.ccm.0000029196.42315.83
[4] Tang, S., & Chang, J. (2002). A review article on nerve agents. Hong Kong J. Emerg. med, 9, 83-89.
[5] Thiermann, H., Worek, F., & Kehe, K. (2013). Limitations and challenges in treatment of acute chemical warfare agent poisoning. Chem Biol Interact, 206(3), 435-443. doi: 10.1016/j.cbi.2013.09.015
[6] Centers for Disease Control and Prevention - CDC: http://www.cdc.gov/NIOSH/ershdb/EmergencyResponseCard_29750005.html, consultado 29/05/2014
[7]Canada's Aerospace and Defence Weekly - The Wednesday Report:: http://www.thewednesdayreport.com/twr/vx.htm, consultado 29/05/2014
[8] Wikipedia: http://pt.wikipedia.org/wiki/Atropina, consultado 29/05/2014
[9] Wikipedia: http://pt.wikipedia.org/wiki/Diazepam, consultado 29/05/2014
O tratamento farmacológico de intoxicações pelo agente nervoso VX (e outros agentes nervosos) atualmente é baseado 3 estratégias diferentes e complementares:
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS
Substâncias com propriedades antimuscarínicas são possíveis antídotos eficazes no tratamento das intoxicações pelo VX, e especialmente substâncias com maior capacidade de penetração no sistema nervoso central, tais como a escopolamina ou benzilato de 3-quinuclidinilo, oferecem vantagens teóricas para a reversão dos efeitos a nível do sistema nervoso central. No entanto, a sua toxicidade inerente levou à sua rejeição em detrimento da atropina [2].
OXIMAS
As oximas são usadas no tratamento para remover o agente nervoso do seu alvo conseguindo assim reativar a acetilcolinesterase. Foi demonstrado que a potência e eficácia das oximas varia grandemente e é dependente do agente nervoso causador de intoxicação.
A Pralidoxima (2-PAM) foi a primeira oxima piridínica sintetizada para o tratamento de envenenamento por organofosforados e faz parte da constituição do kit americano Mark I sendo também usada em França e no Reino Unido. Seguidamente sintetizaram-se oximas bi-piridínicas como a obidoxima usada na Alemanha e Holanda, a HI-6 no Canada e Suécia e a TMB-4 em Israel [2][5].
BENZODIAZEPINAS
As convulsões correspondem aos sintomas mais severos de uma crise colinérgica por intoxicação com VX e podem resultar em potenciais danos cerebrais. Como estas não respondem bem a monoterapia com atropina ou oximas (uma vez que outros sistemas de transmissão ficam envolvidos na estimulação colinérgica excessiva como o GABA e glutamato) são recomendadas benzodiazepinas no tratamento complementar destes pacientes. No entanto, a administração de atropina deve preceder o uso de benzodiazepinas para melhor controlo anticonvulsivo. Infelizmente só pode ser esperado um controlo anticonvulsivo quando a administração de atropina e benzodiazepinas é feita precocemente (primeiras horas após intoxicação) [1][2][5][6].
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: IV (preferida) ou IM (auto-injetor kit militar Mark I). Relativamente à farmacocinética a administração de atropina por via intramuscular é comparável à administração endovenosa [2].
POSOLOGIA: A dose administrada deve ser suficiente para conseguir atravessar a barreira hemato-encefálica. O objetivo desta terapêutica é a diminuição das secreções e não uma normalização da frequência cardíaca ou das pupilas.
Adulto – Dose: 2mg (IV ou IM). Em intoxicações severas podem ser inicialmente administrados 6mg. Deve ser administrada a cada 5-10 minutos até diminuição das secreções.
Criança – Dose: 0,05mg/kg, repetida a cada 2-5 minutos se necessário [2][5][6].
CURIOSIDADE:
As doses totais necessárias a administrar numa intoxicação por agentes nervosos são frequentemente muito inferiores àquelas necessárias para tratar intoxicações por inseticidas organofosforados. Isto deve-se ao facto destes últimos serem mais lipossolúveis e lentamente metabolizados. Consequentemente são eliminados do corpo a uma velocidade inferior e a dose de atropina necessária pode chegar a doses muito mais elevadas [3].
Pralidoxima (2-PAM)
Atua no local ativo da acetilcolinesterase inativada através de uma interação do seu azoto quaternário carregado positivamente com o local aniónico da enzima. O grupo fosfato do agente nervoso sofre então um ataque nucleofílico pela oxima deslocando-o do local esterásico da enzima [2].
Este mecanismo é de extrema importância na junção neuromuscular dos músculos respiratórios uma vez que as outras medidas farmacológicas não desempenham qualquer efeito nos recetores nicotínicos. Assim há redução dos efeitos nicotínicos e muscarínicos [5].
A altura de administração da oxima é crítica para o sucesso do tratamento uma vez que a ligação do VX à acetilcolinesterase se torna com o tempo irreversível – “envelhecimento” - pelo que deve ser o mais rápido possível. Mas com exceção dos indivíduos intoxicados com soman, os pacientes são tratados antes de ocorrer um processo de “envelhecimento” significativo [3][7].
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: IV (preferida) ou IM (auto-injetor kit militar Mark I). Em relação à farmacocinética a administração de 2-PAM por via intramuscular é similar à via endovenosa [2].
POSOLOGIA:
Adulto – Dose inicial: 1-2g/100 ml de NaCl a 0,9% infundidos durante não menos do que 20-30 minutos. Esta dose resulta em concentrações séricas de 2-PAM de pelo menos 4mg/L
Dose manutenção: Infusão 500 mg/h
Criança – Dose inicial: 20-40mg/kg repetida a cada 3-8 horas ou seguida por infusão
Dose manutenção: Infusão 10-20mg/kg/h
Habitualmente a pralidoxima é administrada sob a forma de cloreto. Ainda há alguma controvérsia relativamente à duração do tratamento no entanto uma abordagem razoável é a manutenção da terapia com oximas até 24h após resolução dos sintomas [2].
Diazepam
As benzodiazepinas potencializam a ação do neurotransmissor inibitório GABA nível dos seus recetores. O diazepam a nível do sistema nervoso colinérgico provavelmente atua por uma diminuição da libertação sináptica de ACh. Sendo que a maior consequência da atuação das benzodiazepinas no SNC passa por uma hiperpolarização dos neurónios tornando-os assim menos suscetíveis a uma despolarização colinérgica. Consequentemente vai haver uma diminuição da atividade convulsiva e ainda diminuição do dano cerebral inerente a uma atividade convulsiva prolongada [1][7].
Também pode ser usado lorazepam ou outras benzodiazepinas mas o uso de barbitúricos, fenitoína ou outros anticonvulsivos não é eficaz [6].
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: IV (preferida) ou IM (injetor suplementar ao kit militar Mark I - CANA). Infelizmente o diazepam é fracamente absorvido quando administrado por via IM, daí que a via IV é preferida em ambiente hospitalar [2].
POSOLOGIA:
Adulto – Dose: 5-10 mg
Criança – Dose: 0,2-0,5 mg/kg [2].
Fonte: Adaptado de [2].
Fonte: [5].
Fonte: [5].
Fonte: [5].
Fonte: [8].
Fonte: [9].