Os agentes nervosos são inibidores organofosforados das colinesterases, enzimas responsáveis pela hidrólise dos ésteres carboxílicos [1].
O alvo principal dos agentes nervosos é a acetilcolinesterase. A enzima acetilcolinesterase é responsável pela regulação da atividade da acetilcolina.
Numa situação normal, a acetilcolina liga-se ao local ativo da enzima e é hidrolisada a ácido acético e colina. Contudo, após a exposição aos inibidores, a enzima não consegue hidrolisar a acetilcolina uma vez que estes a mimetizam e se ligam irreversivelmente à enzima [1][2].
Os agentes nervosos como o VX interagem com o grupo hidroxilo do resíduo serina, contudo, ao contrário do acetato da acetilcolina, não há hidrólise espontânea do intermediário formado [1][2][3].
Ao atuarem a nível das colinesterases, os agentes nervosos irão interferir nos níveis de acetilcolina. Este neurotransmissor é libertado por:
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Fibras pré-ganglionares do sistema nervoso autónomo;
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Fibras pós-ganglionares parassimpáticas que se dirigem para o órgão efetor;
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Algumas fibras simpáticas de vasos nos músculos esqueléticos [1].
A acetilcolina é o principal neurotransmissor nos recetores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos. Estes recetores estão presentes em diferentes localizações anatómicas e têm diferentes mecanismos de transdução de sinal [1][5].
Órgãos que apresentam maior número de recetores colinérgicos incluem: músculo liso, músculo-esquelético, sistema nervoso central e a maioria das glândulas exócrinas. Além disso, existem ainda nervos colinérgicos eferentes cranianos e aferentes ganglionares [1][5].
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Os recetores muscarínicos estão presentes no sistema nervoso central, nas extremidades nervosas parassimpáticas pós-ganglionares e nos recetores nervosos pós-ganglionares das glândulas exócrinas. A ligação a estes recetores causa ativação da proteína G levando a efeitos na célula alvo que dependem desta e do subtipo de recetor muscarínico [1][5].
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Os recetores nicotínicos estão presentes no sistema nervoso central, nos gânglios autónomos simpáticos e parassimpáticos e nas junções neuromusculares. A ligação da acetilcolina a estes recetores causa abertura dos canais de sódio levando a despolarização do tecido alvo [1][5].
A acetilcolina acumula-se e estimula continuamente o órgão alvo. Assim, os efeitos clínicos da exposição a agentes nervosos são causados pelo excesso deste neurotransmissor. A ligação do agente à enzima é irreversível, a não ser que seja removido pelo tratamento, estando a eficácia dependente da brevidade de atuação [6].
LIGAÇÃO A COLINESTERASES SANGUÍNEAS
Apesar de se considerar o efeito principal dos agentes nervosos nas junções neuromusculares e nas sinapses, existem no corpo outras colinesterases ao qual ele se liga tais como a acetilcolinesterase eritrocitária e a butirilcolinesterase plasmática. Apesar de não terem uma função aparente, a sua principal importância é como marcadoras de exposição a agentes nervosos. Uma vez que se torna difícil avaliar o grau de inibição das enzimas teciduais, recorre-se a uma comparação com as enzimas sanguíneas. As enzimas sanguíneas dão uma estimativa da atividade enzimática tecidual. Após a exposição aguda a agentes nervosos, a atividade da enzima eritrocitária reflete eficazmente a atividade da enzima nos tecidos. Por outro lado, durante a recuperação, a enzima plasmática reflete com mais eficácia a atividade da enzima nos tecidos [2][6].
LIGAÇÃO A OUTRAS ENZIMAS
Os agentes nervosos atuam também em enzimas de destoxificação como as carboxilesterases e as paraoxonases, sendo que o grau desta interação pode alterar a magnitude e extensão da cascata tóxica da inibição das acetilcolinesterases [6].
EFEITOS DIRETOS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Apesar de os agentes nervosos exercerem efeitos tóxicos no sistema nervoso central e periférico indiretamente através na inibição das acetilcolinesterases, os agentes nervosos podem também afetar a transmissão de impulsos nervosos por mecanismos adicionais nas junções neuromusculares e em recetores de neurotransmissores no sistema nervosos central. O VX causa aumento da libertação de acetilcolina na junção neuromuscular por interação com os recetores nicotínicos. No sistema nervoso central, considera-se que os agentes nervosos podem atuar diretamente nos recetores muscarínicos, nicotínicos e de glutamato de uma forma não relacionada com a inibição colinérgica, contudo esta ainda não está esclarecida [6].
EFEITOS NÃO COLINESTERÁSICOS
Os agentes nervosos aparentam ter alguns efeitos mediados por mecanismos não colinérgicos. O excesso de acetilcolina está implicado em efeitos complexos no sistema nervoso central incluindo efeitos secundários na noradrenalina, serotonina e dopamina. Estes efeitos têm sido associados a atividade convulsionante provocada por organofosforados. Além disso, efeitos nos recetores GABA têm uma contribuição significativa nos efeitos convulsivos. Adicionalmente pensam-se que também estão afetados os recetores glutamato NMDA [2].
Referências:
[1] Brunton, L., Lazo, j., Parker, K. (2011) Goodman and Gilman, As bases farmacológicas da Terapeutica, Décima primeira edição
[2] Wiener, S. W., & Hoffman, R. S. (2004). Nerve agents: a comprehensive review. J Intensive Care Med, 19(1), 22-37. doi: 10.1177/0885066603258659
[3] Tang, S., & Chang, J. (2002). A review article on nerve agents. Hong Kong J. Emerg. med, 9, 83-89.
[4] Meridian Medical Technologies, Inc.- http://www.duodote.com/how-nerve-agents-affect-the-body# (Consultado em 30/05/2014)
[5] Leikin, J. B., Thomas, R. G., Walter, F. G., Klein, R., & Meislin, H. W. (2002). A review of nerve agent exposure for the critical care physician. Crit Care Med, 30(10), 2346-2354. doi: 10.1097/01.ccm.0000029196.42315.83
[6] Canada's Aerospace and Defence Weekly - The Wednesday Report: http://www.thewednesdayreport.com/twr/vx.htm (Consultado em 30/05/2014)
Fonte: [4]
Fonte: adaptado de [3]
MECANISMO DE AÇÃO
Acetilcolinesterase tecidual e eritrocitária
Butirilcolinesterase plasmática
Carboxilesterase hepática e plasmática
Paraoxonase
